SKB535新药临床试验申请获批准“潜伏”15年，首个治疗NRAS突变晚期黑色素瘤靶向药获批

·此次附条件批准后，科州药业还需要完成一项III期确证性研究，评价妥拉美替尼胶囊对比研究者选择的联合化疗在NRAS 突变的晚期黑色素瘤患者中的有效性和安全性。目前该研究正在进行中。 妥拉美替尼。图片来源：科州药业 近日，国家药品监督管理局（NMPA）官方网站公示，上海科州药物研发有限公司（以下简称“科州药业”）的创新药妥拉美替尼（商品名：科露平）获批上市，用于含抗PD-1/PD-L1治疗失败的NRAS突变晚期黑色素瘤患者。这是全球首个获批用于NRAS突变黑色素瘤的靶向药物。 据悉，恶性黑色素瘤（MM）是起源于表皮黑色素细胞或色素痣的一种高度恶性肿瘤，多发生于皮肤，居皮肤恶性肿瘤第3位。中国每年新发黑色素瘤患者约20000人，中位发病年龄50-69岁，近年来发病率呈现快速上升趋势，疾病负担逐年加重。 NRAS 和 BRAF是人类黑色素瘤中突变率最高的两个驱动基因。据相关统计，中国NRAS突变黑色素瘤约占所有黑色素瘤的10.4-12.6%。针对BRAF V600位点突变的患者靶向抑制剂已展现不错的疗效，但携带NRAS突变的病例治疗仍十分困难。 NRAS突变黑色素瘤对免疫和化疗敏感性差，研究显示，亚洲NRAS突变黑色素瘤患者接受抗PD-1治疗整体客观缓解率（ORR）只有约6.1%。而妥拉美替尼的临床试验结果显示，接受该药物治疗的患者ORR达到了34.7%。 首个用于治疗NRAS突变黑色素瘤的靶向药 科州药业公告称，此次获批基于一项关键II期注册临床试验结果，该研究共纳入100例NRAS 突变晚期黑色素瘤患者，结果显示，截至2023年2月19日，接受妥拉美替尼治疗的患者客观缓解率（ORR）为34.7%，中位无进展生存期（mPFS）为4.2个月，1年总体生存率（OS率）为57.2%，既往接受过免疫治疗的患者ORR达到39.1%。 此外，妥拉美替尼整体安全性可控，最常见的与治疗相关的3级及以上不良事件包括血肌酸激酶升高、腹泻、水肿等，研究过程中无受试者因研究药物而死亡。 此前，全球已上市的MEK抑制剂有4款：阿斯利康（AZN.US）的司美替尼（Selumetinib）、诺华（NVS.US）的曲美替尼（Trametinib）、辉瑞（PFE.US）的比美替尼（Binimetinib），和罗氏（RHHBY.US）、Exelixis（EXEL.US）共同开发的考比替尼（Cobimetinib）。 司美替尼（商品名：Koselugo）是全球首个获批用于治疗2岁及以上儿童Ⅰ型神经纤维瘤病（NF1）的药物。曲美替尼（商品名：Mekinist）联合BRAF激酶抑制剂达拉非尼（商品名：Tafnlar）是第一个获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗BRAF突变晚期黑色素瘤，随后还被批准用于治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）以及BRAF V600突变泛瘤种适应症。比美替尼（商品名：Mektovi）与口服小分子BRAF激酶抑制剂Encorafenib联用，治疗成人BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤，以及BRAF V600E 突变的转移性非小细胞肺癌。考比替尼（商品名：Cotellic）联合BRAF抑制剂维莫非尼（商品名：Zelboraf）的适应证也是BRAF突变晚期黑色素瘤。 这4款MEK抑制剂中，仅有比美替尼针对NRAS突变黑色素瘤进行了临床试验，其Ⅲ期临床试验（NEMO研究）表明，接受比美替尼治疗的患者中位无进展生存期（mPFS）长于接受达卡巴嗪（黑色素瘤化疗药物）的患者，中位无进展生存期（mPFS）为2.8个月，但整体客观缓解率（ORR）仅为15%。相比之下，妥拉美替尼在疗效和安全性上都展现出更显著的优势。 据科州药业创始人、董事长兼首席执行官田红旗介绍，妥拉美替尼在结构上与前述4款MEK抑制剂不同，有效解决了已有药物的安全性问题，提高了靶点抑制作用，活性更高，药代动力学性质更佳。 复旦大学附属肿瘤医院骨软组织外科副主任医师徐宇曾撰文指出，NRAS突变自1981年被发现以来，一直被认为是不可成药的靶点。有人想到用MEK抑制剂尝试突破NRAS突变黑色素瘤，主要的原因可能是针对BRAF突变的黑色素瘤，已经上市不少MEK1/2抑制剂。而且BRAF抑制剂仅针对突变型的BRAF V600位点，MEK抑制剂则作用于正常的MEK位点。 据田红旗介绍，2008年在研究该款抑制剂时，发表在顶刊的一篇研究综述显示，在研的3款MEK抑制剂的临床试验项目因缺乏疗效或因毒副作用都失败了，另一款正在临床试验中，成药性还无法确定。但是，田红旗判断它能成药，他于2009年回国，开始专注妥拉美替尼的研发。现在看来当年的决策为后续药物的获批上市取得了先机，妥拉美替尼成为国内第一款自主研发上市的MEK抑制剂。 田红旗曾在美国Array公司（现为辉瑞子公司）从事新药研发，任职期间推动过多个新化合物进入临床前研究和临床试验。创业前，田红旗参加团中央欧美留学会组织的“留学人员创业周”，当得知科技部、商务部、卫生部、药监局和天津市政府将共同成立天津国际生物医药联合研究院时，田红旗发现，该机构能积极探索将科学技术转化成生产力的新机制，帮助每一个PI成立自己的公司，这正契合他回国创业的想法，科州药业的雏形——天津滨江药物研发有限公司就此成立。 2014年，科州药业获得礼来亚洲基金和晨兴创投（Morningside）等专业资本的青睐，正式踏上MEK抑制剂的“垦荒之路”。 “新药要做精、做深、做尖” 此次附条件批准后，科州药业还需要完成一项III期确证性研究，评价妥拉美替尼胶囊对比研究者选择的联合化疗在NRAS 突变的晚期黑色素瘤患者中的有效性和安全性。目前该研究正在进行中。 此外，科州药业正在推进妥拉美替尼的“中美双报”，即同时在中国和美国两地进行药品上市申请。田红旗介绍，选择“中美双报”最主要的原因是目前针对NRAS突变的晚期黑色素瘤适应症在国外也没有获批的靶向药物，具有较高的临床需求。数据显示，欧美国家每年新发恶性黑色素瘤患者达29万，NRAS基因突变率高达25%。 目前妥拉美替尼在美国的I期临床研究已经完成，II期注册临床研究正在筹备中。如果一切顺利，预计2026年可以获FDA批准上市。 田红旗希望科州药业走Biopharma路线，“如果一提到MEK抑制剂，大家就联想到科州药业，这时候就成了。” 市场策略方面，田红旗介绍，科州药业将进行北京、上海、广州、郑州、南京、杭州的销售，其他城市的销售完全交由CSO（医药外包）。 同时，妥拉美替尼的适应症拓展计划也正在进行中。科州药业方面称，未来将推出的新适应症包括BRAF突变的非小细胞肺癌、BRAF突变的结直肠癌、BRAF突变的实体瘤。 据科州药业方面介绍，中国每年新发BRAF基因突变非小细胞肺癌患者达3.2万人，市场容量可达75亿元人民币；每年新发BRAF基因突变结直肠癌患者达6.6万人，市场容量达82亿元人民币。“如果将这两种适应证推动上市，公司就能实现自我‘造血’了。”田红旗说道。 据悉，在花15年时间把一款药物推动上市后，科州药业目前正处于pre-IPO 阶段。田红旗说，公司仍然处于“潜伏期”，“新药要做精、做尖、做深，不深不浅是不行的。”